Na série criada por Larry David (ex-Seinfeld), Larry tenta um rompimento com Loretta, que está doente, e descobre por Jeff que não se pode tratar um Funkhouser com indiferença.
Os doutores do Seattle Grace Hospital continuam sem poder sorrir. Depois da iminente morte de um dos protagonistas na quinta temporada, a nova promete trazer mais lágrimas. As relações românticas entre os médicos se manterão tão intensas e esquizofrênicas como sempre, enquanto a luta para manter seus pares e controlar os ciúmes aumenta.
No drama, Alicia (Julianna Margulies) é esposa de Peter (Chris Noth), um político que se envolve em um escândalo sexual e acaba preso. Agora, ela precisa assumir a responsabilidade sobre a criação de seus filhos e retornar sua carreira como advogada após 13 anos sem exercer a profissão. Um amigo, Will Gardner (Josh Charles), lhe oferece um emprego em um prestigiado escritório de advocacia, onde ela precisará ganhar a confiança dos seus colegas.
Nesta temporada, a série terá a participação de Rumer Willis, filha de Bruce Willis e Demi Moore, que será uma adolescente que não tem medo de dizer o que pensa, e que não esconde sua preferência por mulheres. A DJ Samantha Ronson, conhecida por seu relacionamento com a atriz Lindsay Lohan, também estará na trama. O modelo Trevor Donovan junta-se ao elenco como Teddy, o novo multimilionário e irresistível arrasa-corações da escola West Beverly Hills.
O remake da famosa série exibida nos anos 90 traz novamente conflitos, amizades e romances entre os jovens moradores do condomínio Melrose, em Los Angeles. Laura Leighton, do elenco original, volta a representar o papel da sedutora Sydney Andrews, ainda mais polêmica. Quem também está de volta é o dr. Michael Mancini, antigo cunhado e affair de Sydney. Desta vez, a vítima de Sydney será o filho de Michael, David Breck, com quem tem um caso conturbado.
Nesta temporada em Wisteria Lane, o triângulo amoroso entre Susan, Mike e Katherine vai ficar mais intenso, e alguém terá de colocar as garras para fora para continuar com o charmoso galã. Bree mostrará seu lado mais imperfeito, Gabrielle revive sentimentos por seu antigo jardineiro e Lynette descobrirá que uma grande surpresa está a caminho.